研究トピックス
ゲノムDNAの安定性に寄与する特殊なDNAポリメラーゼ
生物学科・生物学専攻 遺伝情報教育研究分野 横井 雅幸 准教授
日光露光部での高発がんを主徴とする常染色体潜性遺伝疾患である色素性乾皮症バリアント群の責任遺伝子産物としてDNAポリメラーゼ・イータ（Polη）を同定し、Polηを含むタンパク質ファミリーに注目して、ゲノム情報の安定性維持に関わる機構を研究しています。ヒトの体は数十兆の細胞から構成されていますが、細胞分裂に先立って遺伝情報を倍加する必要があり、ゲノムDNAの配列を正確に複製できるDNAポリメラーゼは極めて重要です。ところが、太陽光の紫外線、食べ物などに含まれる化学物質、細胞の代謝活動で生じる活性酸素などにより、ゲノムDNAは常に傷ついています。生物には損傷の種類に応じて適切な修復機構が備わっていて、突然変異などの発生を未然に防いでいます。一方、複製中のDNAポリメラーゼが損傷に遭遇すると、損傷したDNAにヌクレオチドを対合できずに停止しますが、そのような損傷を即座に修復する機構は見つかっていません。複製部位ではヌクレオソーム構造が緩み、二本鎖DNAがほどけた不安定な状態のため、複製の停滞が長引くとDNAが切断されて細胞死を誘導します。これに対抗するのが、損傷したDNAにもヌクレオチドを対合して損傷部位を越える、特殊な損傷乗り越え合成（translesion synthesis; TLS）ポリメラーゼの働く損傷トレランス機構です。PolηとそのホモログであるTLSポリメラーゼはそれぞれ異なるDNA損傷のTLSに関与し、損傷に起因する突然変異やがん発症の抑制に重要であることを明らかにするとともに、最適なTLSポリメラーゼを適切なタイミングで働かせる機構の存在もわかってきました。それらの知見をもとに、生細胞蛍光イメージングや試験管内TLS反応などの細胞生物学的・生化学的アプローチにより、クロマチンでのTLS反応の制御機構や創薬を目指したTLS阻害化合物などの研究に取り組んでいます。
